靶向趋化因子受体CXCR4的小分子类PET显像剂pdf

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  2、CR4的小分子类 PET显像剂 (57)摘要 本发明为一种靶向趋化因子受体CXCR4的小 分子类PET显像剂及其制备方法， 本发明设计合 成了带有伯胺功能基团的新型CXCR4小分子拮抗 剂AMD3465-NH2， AMD3465-NH2进一步与SFB反应， 并用64Cu进行放射化学标记， 得到高放化纯度的 PET显像剂(64Cu)-AMD3465-SFB， 该显像剂稳定 性与水溶性好， 体内血液清除快， 主要经肾脏和 肝脏代谢， 在趋化因子受体CXCR4阳性表达的4T1 荷瘤Balb/c鼠中摄取明显， 肿瘤病灶部位显像对 比度高， 肿瘤分辨能力强， 而且肿瘤是特异性摄 取。 这些实验结果说明(

  4、学标记即得(64Cu)-AMD3465-SFB。 3.依据权利要求2所述的一种靶向趋化因子受体CXCR4的小分子类PET显像剂的制备方 法， 其特征是： 所述的AMD3465-NH2的合成步骤如下： (1)化合物1的合成： 将2-(6-氯-3-吡啶基)-乙腈、 二碳酸二叔丁酯和六水合氯化镍加到甲醇中并搅拌， 然 后向混合液中分批加入硼氢化钠， 反应液在室温下反应5h。 反应液通过硅藻土和硅胶过滤， 滤液浓缩并加入乙酸乙酯和水萃取三次， 有机相用无水硫酸钠干燥过夜， 然后过滤并浓缩， 粗产品经硅胶色谱法纯化， 最终得黄色固体产品(化合物1)。 (2)化合物2的合成： 将化合物1、 三氟乙酸钯、

  5、 2-(二叔丁基磷)-1,1-联萘、 氰化锌和锌粉加到三孔圆底烧 瓶中， 三孔圆底烧瓶抽真空并冲入氮气， 然后通过注射器加入二甲基乙酰胺(DMA)， 在室温 搅拌10分钟后， 加热到100反应3h。 反应液冷却后加入乙酸乙酯进行萃取， 得到的有机相 浓缩并用硅胶色谱法纯化， 最终得到白色固体产品(化合物2)。 (3)化合物3的合成： 将化合物2溶于甲醇， 加入10钯碳的甲醇溶液， 将反应试管中空气用氢气置换三次， 反应混合液在55psi的氢气压力下室温振荡12h。 停止反应， 过滤除去钯碳催化剂， 蒸干溶 剂， 然后用碳酸氢钠溶液和二氯甲烷进行萃取三次， 有机相干燥后蒸干得化合物3粗产品。 (

  6、4)化合物4的合成： 化合物3粗产品不经纯化而直接用于化合物4的合成。 将化合物3和邻硝基苯磺酰氯溶 权利要求书 1/3 页 2 CN 110590744 A 2 解于二氯甲烷中， 用氩气保护， 冰盐浴条件下缓慢滴加三乙胺， 室温下继续反应， 用薄层色 谱(TLC)监测直至化合物3反应完全。 反应完全后， 过滤浓缩， 用硅胶色谱法纯化， 最终得固 体产物4。 (5)化合物5的合成： 称取1,4,8,11-四氮杂环十四烷和三乙胺溶解到二氯甲烷中并用氩气保护， 先向反应 混合物中滴加二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液， 再在冰水浴的条件下缓慢滴加二碳酸二叔 丁酯的二氯甲烷溶液， 反应混合物在室温下搅拌过

  7、夜。 过滤， 有机相干燥过夜浓缩， 用硅胶 色谱法进行纯化， 最终得到化合物5。 (6)化合物6的合成： 将 , -二溴对二甲苯溶解在乙腈中， 然后向该溶液中加入碳酸钾和碘化钾， 并滴加化 合物5的乙腈溶液， 反应混合物在60搅拌4h。 过滤浓缩， 用硅胶色谱法进行纯化， 最终得白 色泡沫状化合物6。 (7)化合物7的合成： 将化合物4、 化合物6和碳酸钾溶解于乙腈中， 反应混合液在60条件下避光搅拌过夜。 过滤并蒸干溶剂， 加入乙酸乙酯中重新溶解， 用卤水萃取三次， 有机相用无水硫酸钠干燥过 夜， 浓缩并用硅胶色谱法纯化， 最终得黄色固体化合物7。 (8)化合物8的合成： 将化合物7、 苯基

  8、硫醇和碳酸钾溶解到乙腈中， 反应混合液在50条件下搅拌， 用TLC进 行监控， 一旦化合物7完全反应， 停止搅拌， 过滤并浓缩， 用硅胶色谱法纯化， 最终得到化合 物8。 (9)AMD3465-NH2的合成： 权利要求书 2/3 页 3 CN 110590744 A 3 称取化合物8加入到三氟乙酸的二氯甲烷溶液中， 室温下搅拌1h。 反应液蒸干， 用半制 备HPLC进行纯化， 最终得黄色固体化合物AMD3465-NH2。 4.依据权利要求3所述的一种靶向趋化因子受体CXCR4的小分子类PET显像剂的制备方 法， 其特征是： 所述的SFB的合成步骤如下： 将对氟苯甲酸、 N-羟基丁二酰亚胺和二

  9、环己基碳二亚胺(DCC)溶解于乙腈中， 反应混合 液在室温下搅拌过夜。 过滤浓缩， 用硅胶色谱法纯化， 最终得白色固体(SFB)。 5.依据权利要求4所述的一种靶向趋化因子受体CXCR4的小分子类PET显像剂的制备方 法， 其特征是： (64Cu)-AMD3465-SFB的具体合成步骤如下： (1)AMD3465-SFB的合成： 将AMD3465-NH2和SFB溶解于二甲基亚砜中， 然后加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA)， 室温下 振荡过夜。 用半制备HPLC进行纯化， 最终得到固体化合物(AMD3465-SFB)。 (2)(64Cu)-AMD3465-SFB的合成： 取AMD3465-S

  10、FB的二甲基亚砜溶液加入到2mCi(74MBq)(64Cu)-CuCl2的乙酸铵溶液， 在 90下加热30min， 用radio-HPLC测放化纯， 得到(64Cu)-AMD3465-SFB。 权利要求书 3/3 页 4 CN 110590744 A 4 一种靶向趋化因子受体CXCR4的小分子类PET显像剂 技术领域 0001 本发明涉及到影像医学技术领域， 具体涉及到一种靶向趋化因子受体 CXCR4的小 分子类PET显像剂及其制备方法。 背景技术 0002 细胞表面特定受体的检测显像是反映分子和细胞过程的主要手段。 由于趋化因子 受体CXCR4在癌症和HIV等多种疾病中的及其重要的作用， 在过去十

  11、多年中已成为研究得最多的趋 化因子受体之一。 CXCR4是一种七层跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)， 基质细胞衍生因子-1 (SDF-1 ， 也称为CXCL12)是其天然的内源性配体。 CXCR4/SDF-1 生物对对自身免疫性疾病 的正常发展和造血功能具备极其重大作用， 同时也在肿瘤转移、 HIV进入、 炎症反应和细胞运输 中起着重要的作用。 研究表明， 在至少23种不同的造血癌、 上皮癌和间充质癌等中都存在 CXCR4 的过度表达， 而且肿瘤中CXCR4的过度表达通常与肿瘤侵袭性强、 预后不好和低生存 率、 转移风险增加、 复发率高和化疗耐药性有关。 因此， CXCR4是肿瘤靶向性显像和治疗的一

  12、 个理想靶点。 0003 PET是一种被大范围的应用于诊断和监测肿瘤的无创成像技术。 目前已经研究开发出 多种靶向CXCR4受体的PET显像剂， 包括小分子、 多肽、 抗体、 和纳米颗粒等。 很成熟的小分 子类CXCR4显像剂主要是AMD3100和AMD3465。 与AMD3100相比， AMD3465只保留了一个十四四 氮烷环， 从而减弱了结构自身的正电性， 而且还呈现更强的亲和力(41.71.2nM)， 所以其 在作为靶向CXCR4 的显像剂方面有着非常大的优势。 另外， AMD3465的吡啶环部分给其自身结 构进行进一步修饰而提供了有利条件， 从而使得合成出更多结构类似AMD3465的 CX

  13、CR4小 分子类PET显像剂成为可能。 发明内容 0004 本发明提供了一种靶向趋化因子受体CXCR4的小分子类PET显像剂及其制备方法， 它具有较好的稳定性和水溶性， 在体内肿瘤病灶部位显像对比度高， 肿瘤分辨能力强， 并 且， 该PET显像剂在体内主要经肾脏和肝脏代谢， 体内血液清除快。 0005 本发明实现上述目的采用以下技术方案： 0006 一种靶向趋化因子受体CXCR4的小分子类PET显像剂， 它的名称为 (64Cu)- AMD3465-SFB， 它的结构式为： 0007 0008 一种靶向趋化因子受体CXCR4的小分子类PET显像剂， 它的合成方法为首先合成带 有伯胺功能基团的新型

  14、CXCR4小分子拮抗剂AMD3465-NH2， 然后将 AMD3465-NH2与SFB反应， 说明书 1/7 页 5 CN 110590744 A 5 并用64Cu进行放射化学标记即得 (64Cu)-AMD3465-SFB。 0009 所述的AMD3465-NH2的合成步骤如下： 0010 (1)化合物1的合成： 0011 0012 将2-(6-氯-3-吡啶基)-乙腈、 二碳酸二叔丁酯和六水合氯化镍加到甲醇中并搅 拌， 然后向混合液中分批加入硼氢化钠， 反应液在室温下反应5h。 反应液通过硅藻土和硅胶 过滤， 滤液浓缩并加入乙酸乙酯和水萃取三次， 有机相用无水硫酸钠干燥过夜， 然后过滤并 浓缩

  15、， 粗产品经硅胶色谱法纯化， 最终得黄色固体产品 (化合物1)。 0013 (2)化合物2的合成： 0014 0015 将化合物1、 三氟乙酸钯、 2-(二叔丁基磷)-1,1-联萘、 氰化锌和锌粉加到三孔圆 底烧瓶中， 三孔圆底烧瓶抽真空并冲入氮气， 然后通过注射器加入二甲基乙酰胺(DMA)， 在 室温搅拌10分钟后， 加热到100反应3h。 反应液冷却后加入乙酸乙酯进行萃取， 得到的有 机相浓缩并用硅胶色谱法纯化， 最终得到白色固体产品(化合物2)。 0016 (3)化合物3的合成： 0017 0018 将化合物2溶于甲醇， 加入10钯碳的甲醇溶液， 将反应试管中空气用氢气置换三 次， 反应

  16、混合液在55psi的氢气压力下室温振荡12h。 停止反应， 过滤除去钯碳催化剂， 蒸干 溶剂， 然后用碳酸氢钠溶液和二氯甲烷进行萃取三次， 有机相干燥后蒸干得化合物3粗产 品。 0019 (4)化合物4的合成： 0020 0021 化合物3粗产品不经纯化而直接用于化合物4的合成。 将化合物3和邻硝基苯磺酰 氯溶解于二氯甲烷中， 用氩气保护， 冰盐浴条件下缓慢滴加三乙胺， 室温下继续反应， 用薄 层色谱(TLC)监测直至化合物3反应完全。 反应完全后， 过滤浓缩， 用硅胶色谱法纯化， 最终 得固体产物4。 0022 (5)化合物5的合成： 0023 0024 称取1,4,8,11-四氮杂环十四烷

  17、和三乙胺溶解到二氯甲烷中并用氩气保护， 先向 反应混合物中滴加二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液， 再在冰水浴的条件下缓慢滴加二碳酸 说明书 2/7 页 6 CN 110590744 A 6 二叔丁酯的二氯甲烷溶液， 反应混合物在室温下搅拌过夜。 过滤， 有机相干燥过夜浓缩， 用 硅胶色谱法进行纯化， 最终得到化合物5。 0025 (6)化合物6的合成： 0026 0027 将 , -二溴对二甲苯溶解在乙腈中， 然后向该溶液中加入碳酸钾和碘化钾， 并滴 加化合物5的乙腈溶液， 反应混合物在60搅拌4h。 过滤浓缩， 用硅胶色谱法进行纯化， 最终 得白色泡沫状化合物6。 0028 (7)化合物7的合成

  18、： 0029 0030 将化合物4、 化合物6和碳酸钾溶解于乙腈中， 反应混合液在60条件下避光搅拌 过夜。 过滤并蒸干溶剂， 加入乙酸乙酯中重新溶解， 用卤水萃取三次， 有机相用无水硫酸钠 干燥过夜， 浓缩并用硅胶色谱法纯化， 最终得黄色固体化合物7。 0031 (8)化合物8的合成： 0032 0033 将化合物7、 苯基硫醇和碳酸钾溶解到乙腈中， 反应混合液在50条件下搅拌， 用 TLC进行监控， 一旦化合物7完全反应， 停止搅拌， 过滤并浓缩， 用硅胶色谱法纯化， 最终得到 化合物8。 0034 (9)AMD3465-NH2的合成： 0035 0036 称取化合物8加入到三氟乙酸的二氯

  21、取明显， 肿瘤病灶部位显像对比度高， 肿瘤分辨能力强， 而且肿瘤是 特异性摄取。 0048 同时， 它保留了AMD3465的整体结构， 故有望成为一种特异性靶向CXCR4 受体的小 分子类PET显像剂， 另外， SFB是一种多用途的辅助基团， 常被用于 18F的标记， 所以， (64Cu)-AMD3465-SFB结构中SFB的引入也为以后制备18F 标记的类似AMD3465的小分子类 PET显像剂奠定了基础。 附图说明 0049 图1为本发明的合成线min后的正常(A)和阻断(B)PET图像(箭头指示 乳腺癌肿瘤)。 具体实施

  24、0057 (2)化合物2的合成步骤： 称取2.05g(7.99mmol)化合物1、 0.26g(0.78 mmol)三氟 乙酸钯、 2-(二叔丁基磷)-1,1-联萘、 0.74g氰化锌和0.1g锌粉加到三孔圆底烧瓶中， 三孔 圆底烧瓶抽真空并冲入氮气， 然后通过注射器加入二甲基乙酰胺(DMA)， 在室温搅拌10分钟 后， 加热到100反应3h。 反应液冷却后加入乙酸乙酯进行萃取， 得到的有机相浓缩并用硅 胶色谱法纯化， 最终得到白色固体产品(1.08g,55)。 0058 化合物2的核磁共振氢谱和电喷雾质谱数据如下： 0059 1H-NMR(400MHz,CHCl3-d): 8.61(d,1H

  26、用分析数据如下： 0062 HPLC-MS:M/Z(M+H+)252.6。 0063 (4)化合物4的合成步骤： 化合物3粗产品未经进一步纯化而直接用于化合物4的合 成。 称取0.65g(约2.59mmol)化合物3和1.15g(5.19mmol)邻硝基苯磺酰氯溶解于30ml二氯 甲烷中， 用氩气保护， 冰盐浴条件下缓慢滴加1.57g (15.52mmol)三乙胺， 室温下继续反应， 用薄层色谱(TLC)监测直至化合物3反应完全。 反应完全后， 过滤浓缩， 用硅胶色谱法纯化， 最终得固体产物4。 0064 化合物4的核磁共振氢谱和电喷雾质谱数据如下： 0065 1H-NMR(400MHz,CH

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